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        海南师范大学热带药用资源教育部重点实验室联合暨南大学附属第一医院核医学与分子影像团队近日在国际权威期刊Chemical Communication以封面文章发表最新研究成果“Visible-light induced decarboxylative coupling of redox-active esters with disulfides to construct C–S bonds”（DOI：10.1039/d0cc00451k）（图1），该研究基于天然药用资源中广泛存在的重要化学官能团羧酸和二硫键，采用Blue LED为光源的光催化反应模式，在温和条件下实现了脱羧C-S键的构建。海南师范大学热带药用资源教育部重点实验室郑超副教授为本工作独立通讯作者，热带药用资源教育部重点实验室执行主任陈光英教授提供专业意见及支持，热带药用资源教育部重点实验室流动科研人员、暨南大学附属第一医院核医学科回旋加速器PET药物中心副主任王璐副研究员与博士后肖智伟博士为共同第一作者；海南师范大学化学与化工学院毕业生魏俊杰为本工作的完成做了重要贡献；美国麻省总医院核医学与分子影像部正电子药物研发中心主任梁欢教授、哈佛大学医学院麻省总医院Matinos 生物化学分子影像中心冉崇昭教授提供了专业意见。

图1 光催化碳-硫键构建反应

       光催化氧化还原反应是利用光能进行的化学反应。在反应过程中，光催化剂被光子激发从基态跃迁为激发态，再与反应底物进行单电子转移反应（Single Electron Transfer Reaction），实现反应引发和能量传递。相比较利用热能实现的传统的有机化学反应，光催化反应具有绿色环保、温和高效和可控性强的优点，目前已成功应用于构建碳-碳键、碳-氮键、碳-卤键和碳-氧键等，是在药物合成中有着巨大潜力和应用价值的反应方法。常见的光催化剂主要包括贵金属配合物和有机染料，该工作以金属钌配合物Ru(bpy)₃Cl₂·6H₂O为光催化剂，以Blue LED为光源，在室温下以脂肪羧酸活性酯与芳基二硫醚为底物高效实现了碳-硫键的构建，反应适应性筛选证明该反应具有较好的广谱适用性（图2）。

图2 光催化碳-硫键构建反应方程式

        根据验证实验和机理实验结果，光催化剂Ru(bpy)₃Cl₂·6H₂O被蓝光激发后，先被电子补偿剂N(Et)₃还原，产生的[Ru(I)]再与羧酸活性酯发生单电子转移过程，实现反应引发（图3）。

图3 光催化反应循环过程

        羧酸和二硫键是重要的化学官能团，存在于众多具有生物活性的化学小分子、多肽和生物蛋白质中。生物体中二硫键广泛存在于蛋白质中，通过半胱氨酸中硫醇基团的氧化偶联实现，有着稳定蛋白质空间结构和代谢稳定性的作用。二硫键在生物体内有着微弱的毒性，目前已有多种包含有二硫键结构的药物分子被报道与使用，如Ziconotide、Lutetium (177Lu) oxodotreotidehe和Batifiban等。若能实现活性分子中二硫键的放化标记，再通过PET-CT显像收集其在生物体内的代谢和靶向信息，对缩短药物开发周期和降低药物开发成本有着重要意义。但传统的C-11或F-18标记方法多通过高温途径实现，并不适用于高温失活的活性分子。如图4所示，本工作已实现室温条件下的天然α-氨基酸（如Ala、Met、Phe和Pro等）脱羧碳-硫键构建，后续将基于该有机化学方法学尝试对含有二硫键的药物分子或多肽进行放化标记，验证该方法学于核医学领域的实际应用潜力。

        该项目获得了国家自然科学基金、海南省重点研究开发项目、国家留学基金委、大学创新研究团队项目、中央高效基础研究经费、中国博士后基金和广州市科技计划项目的资助。

图4 该工作在标记PET tracer合成中的潜在应用